504.“鬼”村 (第3/3页)

科室。

    一个特殊病例恰好体现了一个临床领域的空白所带来的问题。

    六个月的宝宝，出现不明原因的中性粒细胞减少，减少程度并不严重，也没有出现反复或严重的感染，且没有其他症状或检查异常。当地医生做了详细的检查，包括“全外显子测序”，结果显示，患者有一个CASP10的基因变异，这个孩子的CASP10有4个外显子全部丢失，预计所产生的蛋白质会没有功能。

    已知CASP10变异可以导致一种叫做“自身免疫性淋巴细胞增生综合征的疾病，该病属于常染色体显性遗传病，机制是淋巴细胞凋亡受阻，导致异常的淋巴细胞增生，从而导致自身免疫和淋巴增生表现，包括中性粒细胞减少等。

    而已知CASP10是促进细胞凋亡的基因，CASP10的致病变异可以让细胞凋亡过程受阻，导致ALPS这个疾病，而且还是常染色体显性遗传。

    这个孩子的CASP10基因4个外显子全部丢失，预计基因功能会完全丧失，诊断ALPS似乎是顺理成章的事情。这也是基因检测报告的意见，国内的大医院医生也是这样认为。

    但是，这里却有两点不对劲。

    一方面，文献搜索CASP10这四个外显子缺失，发现日本报道了一个家庭，父亲和两个孩子三口都有这四个外显子缺失，却没有一人患上ALPS，而只有一个孩子得了关节炎，里面集合了20万人的基因组数据信息，并且根据这些信息做了很多有意义的分析。

    在gnomAD数据库上，我发现CASP10这个基因，人群中有较高比例的人有着预测可以导致功能完全丧失。

    意思是说，一个人有两条染色体，每条常染色体上有分别来自父母的一套相同的基因，这上面如果某个基因即使完全失去功能，只要另外一个没问题，对个体健康就不会有影响。

    也就是说CASP10这个基因，人群中本来就有不少人（两个基因之一）是完全没有功能的，而这些人完全健康。

    所以问题来了，CASP10的致病变异是怎么导致ALPS的，为啥这个病还是常染色体显性遗传病？

    继续深入的查了一下文献，原来CASP10的致病变异导致ALPS的机制是dominantnegativeeffect（“显性负效应”），而不是haploinsufficiency（“单倍不足”）。

    Haploinsufficiency的意思是说，当一个人来自两个染色体的两个相同基因中，如果有一个功能完全丧失的话，只有另外一个是不够用的，会导致疾病。

    上面通过人群基因数据的推导也显示，CASP10致病基因导致ALPS并非这种情况。

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    有人也许会好奇，如果CASP10基因两个染色体上的功能都全部丧失会怎么样？虽然目前并没有这样的病例报道，但考虑该基因对关键生理过程的重要调节意义，我猜测生命会无法存活，直接在胚胎阶段就自然流产了吧。

    总而言之，该患儿的基因检测结果，不支持其有可导致ALPS的致病基因变异，也非导致患儿中性粒细胞减少的原因。基因检测报告上的判读是错误的，该错误来源于对CASP10基因导致ALPS机制的不理解。

    随着二代测序技术的普及，我国越来越多的患者有机会做上全外显子层面的基因检测。

    然而我国这些检查，医院一般都是送到商业公司检测，这些公司的水准参差不齐，有时会有错误判读的情况。